細胞治療生產的當前挑戰
將基于細胞的產品放行并及時送到診所、以治療患者的后勤工作可能具有挑戰性，產量和可放大性在滿足臨床預測方面也可能存在問題。了解并仔細評估在開發早期向市場提供細胞療法的潛在瓶頸，對于開發可行的產品生命周期至關重要。細胞治療領域正在研究不同的細胞類型，這些細胞可能更脆弱，并且不適合許多當前生物制藥在其生產過程中使用的現成解決方案。我們如何進行擴展，以供應 1,000、10,000 或更多受試者，并確保我們仍然擁有可比的產品？必須開發定義明確的工藝和特征良好的產品，并避免效力的任何變化。此外，例如，當細胞產物已從多能干細胞分化為新的細胞類型時，必須在放大過程中保持細胞的特性和純度。
材料通常也是生物生產中的一個挑戰。在當今世界，擁有單一來源或定制材料會增加流程和業務的風險。隨著 COVID-19 大流行引起的供應鏈問題的增加，有必要建立質量協議，以及使二級供應商多樣化和安全。與材料供應商合作變得越來越重要，尤其是在臨床開發的不同階段。此外，確保供應商能夠處理您的預測和時間表也很關鍵。在尋找 GMP 級材料或人源和/或動物源材料的替代品時，用于細胞治療產品的材料質量也可能是一個挑戰。在將組件引入生產過程并建議制定升級關鍵材料的計劃時，材料風險評估是必不可少的。最后，培養基和生長因子的價格對商品成本有顯著影響，與供應商或合同生產組織合作，以降低這些成本是幫助患者更好地負擔得起和獲得這些療法的關鍵。
細胞治療生產中的其它挑戰包括，對于一些新產品，很難找到具有合適專業知識的合同開發和生產組織 (CDMO)，無論是在工藝方面還是在分析方面。此外，許多這些治療需要大量細胞。如果可以提高細胞效力 - 例如，通過基因編輯和定向分化 - 這反過來將減少每劑所需的細胞數量，減輕放大要求，并可能降低每劑成本。此外，后期生產程序會影響產品對于患者的可及性。產品存儲、產品保質期、分發、物流和合規性等多個領域的關鍵決策可以對產品的生命周期做出積極貢獻。
自動化的局限性
在 ViaCyte，胰腺內胚層細胞的生產是一個約 30 天的過程，其中培養的時間和復雜性導致顯著的無菌風險。在細胞療法生產中，通過工藝驗證、操作員培訓和環境監測等方式管理無菌風險，并轉向封閉且可能自動化的工藝過程是未來的最佳方向。
在自動化方面，細胞治療領域的工藝開發挑戰之一是利用現成的技術，而不是為了放大工藝而修改設備。通常，細胞療法的生產方法是新穎的，且是定制的；我們如何獲得這些細胞療法的現成和/或自動化流程？在大多數情況下，該行業仍在就如何與技術提供商合作開發自動化所需的機器人技術進行調整，因此這個問題仍有待回答。隨著該領域的發展，希望在早期開發中可以利用標準化設備，并且會從定制轉向通用型的平臺。目前，為了滿足對定制解決方案的需求，工藝開發工程師與細胞治療領域的合作者密切合作 - 幸運的是，有一些很棒的合作者：Invetech、PBS Biotech、Cytiva、Pall、Millipore Sigma、Thermo Fisher 等。隨著細胞治療領域的發展，生物工藝行業越來越意識到合作伙伴關系的重要性。然而，即使通過協作，也必須認識到開發新的或定制的設備和工藝需要時間 - 因此，在開發過程中盡早開始擴大規模以及踏上自動化的道路至關重要。
提高產量的局限性
ViaCyte以及該領域的其它公司面臨的挑戰之一是使用細胞團塊或球體，甚至類器官，而不是單細胞懸浮液（圖 1)。由于這些多細胞體的物理特性，冷凍保存通常不是很有效，需要優化才能獲得可行的解凍后高產量。
冷凍保存對于這些多細胞產品來說可能是一個巨大的障礙，盡管有機會利用受控速率冷凍機并優化冷凍曲線，以獲得更好的產量。正在開發新的低溫保存介質并確定小分子以改進這一關鍵工藝步驟?；蛘撸恍┬〗M正在研究冷凍保存前多細胞球體的解離，以提高解凍后的產量。在某些情況下，這種方法甚至被證明有可能作為特定細胞群的陽性選擇步驟。典型的冷凍防腐劑二甲基亞砜 (DMSO) 的毒性是該領域的另一個挑戰。放大通常會帶來更長的處理時間，這可能導致更長時間地暴露于 DMSO 毒性并降低產量。因此，表征這些關鍵工藝參數并確?？梢栽诠に嚹芰Φ臅r間限制內進行生產非常重要。
除了低溫保存，優化生物反應器中的培養參數也有助于提高產量。開發培養基配方，以確定丙酮酸、葡萄糖或氨基酸等營養素的最佳濃度，以及了解特定細胞類型的最佳培養基置換過程（例如補料分批或灌流）可以提高細胞產量。
降低商品成本
基于細胞的產品的很大一部分成本通常歸因于培養基、添加物和一次性材料。在引入封閉系統和定制培養基時，小規模生產時，每劑的成本可能很高。然而，從長遠來看，努力提高放大效率，同時通過“背靠背”生產，最大限度地提高設施和人員的生產率，最終將導致每劑成本的降低。對于許多細胞治療公司而言，這些效率在3期或商業生產開始時才開始顯現。
通過自動化可以使工藝更加穩健，同時降低商品成本。一次性材料通常非常昂貴，因此如果設施和能力可用，可以驗證使用不銹鋼和在位清洗來抵消成本。利用 CRO 可以提供降低間接成本的優勢，尤其是當每年生產的批次很少時 - 例如，外包標準化分析。最后，一些培養基成分很昂貴 - 如果 IP 和/或專業知識允許，在內部生產這些生長因子或其它培養基添加物，或與供應商或合同生產組織 (CMO) 合作，可以節省成本。
分析開發的能力是一項關鍵的放大資產
投資于穩健的檢測開發能力是結構良好的質量源于設計 (QbD) 戰略的基石，用于在放大期間維持產品的可比性，包括效力。維持細胞產品的關鍵質量屬性 (CQA)，或在生產過程中將物理、化學、生物或微生物特性控制在適度的限度內，可確保達到治療效果所需的產品質量。控制影響細胞 CQA 的各種關鍵工藝參數 (CPP) 應該有助于穩定且一致地大規模生產治療性干細胞衍生產品。建立可用于建立和常規測量這些 CCP/CQA 的一致、合格且可靠的測定方法，確保清楚地了解和維護影響產品性能的輸入/輸出參數。
縮短工藝和產品開發時間表的建議
快速開發的關鍵是保持質量和管理風險。
如今，監管機構擁有更多提供快速審查或加速批準的途徑 - 突破性療法認定等舉措。然而，即使不遵循快速通道，與監管機構的密切合作仍然至關重要。召開新藥研究前會議、以盡早開始對話很有用。之后，舉行 C 類化學、生產和控制會議將確保您的戰略保持一致，并可能降低成本和縮短上市時間。通過這些早期的監管對話，可以避免在提交生物許可證申請后被認為生產或控制策略不充分。
接觸關鍵人員，包括高素質的科學家和工程師，也很重要。具有正確心態的人是關鍵，尤其是在細胞療法中，您會希望人們創造性地突破界限。細胞治療領域致力于為患者服務，這反過來又創造了一種充滿活力的文化，并推動確定能夠改善患者健康和生活質量的解決方案。擁有具有廣泛專業知識和背景的各種人員也很有價值，可以提供多元化思維的好處。ViaCyte 在多樣性、公平性和包容性 (DEI) 方面取得成功，確保團隊不僅在專業經驗方面而且在一般背景方面都具有多樣性。這有助于團隊最終產生更強大的細胞療法開發方法。此外，以目標為導向并在部門之間進行跨職能協作（而不是形成孤島）對于支持效率和生產力至關重要。
同樣，與供應商密切合作是關鍵，與關鍵意見領袖的密切接觸也是如此。技術布局是選擇最佳開發和擴展平臺的核心。找出是否有現成的解決方案或方法來盡量減少建立細胞生產過程所需的“零件”。在心態方面，請記住，早期的戰略投資將通過延長產品的生命周期并在以后得到回報。
行動要點
新型細胞療法需要創新。在整個治療產品開發過程中，無論是過程自動化還是提高產量，這都是必不可少的。與供應商合作 - 無論是材料、設備、定制設備還是自動化 - 都是關鍵。更早地關注或投資開發工藝流程，及時完成步驟以滿足關鍵的臨床和監管時間表。
啟動與 CMO/CDMO 的合作，雙方共同努力，為高質量的細胞產品提供創造性和創新的解決方案。確定具有最大產品生命周期跑道的放大平臺。盡可能簡化；考慮放大過程是否可以利用一個生產平臺。在早期工藝開發期間，應考慮產品生命周期和商品成本的每個相關方面，以提高效率并最終最大限度地提高為患者提供安全有效的細胞療法的能力。
原文：K.Kemp, S.Rieck, Key considerations for early investment in the process development of cell-based therapeutics. Cell & Gene Therapy Insights 2022; 8(10), 1407–1412.
